Pages

BERITA TERBARU

Pengenalan Tentang Sistem Bethesda dan Penanganannya


I.PENDAHULUAN
Kanker serviks merupakan kanker yang primer berasal dari serviks (kanalis servikalis dan atau porsio). Kanker serviks merupakan salah satu penyebab utama kematian akibat kanker ginekologi di seluruh dunia. Setengah juta kasus dilaporkan setiap tahunnya dan insidensinya lebih tinggi di negara sedang berkembang. Hal ini kemungkinan besar diakibatkan belum rutinnya program skrining pap smear yang dilakukan. Di Amerika latin, gurun Sahara Afrika dan Asia tenggara termasuk Indonesia kanker serviks menduduki urutan pertama setelah kanker payudara.1,2
      Di Indonesia dilaporkan jumlah kanker serviks baru adalah 100 per 100.000 penduduk per tahun atau 180.000 kasus baru dengan usia antara 45-54 tahun dan menempati urutan teratas dari 10 kanker yang terbanyak pada wanita. Perjalanan penyakit karsinoma serviks merupakan salah satu model karsinogenesis yang melalui tahapan, dimulai dari karsinogenesis yang awal sampai terjadinya perubahan morfologi hingga menjadi kanker invasif. Studi-studi epidemiologi menunjukkan 90% lebih kanker serviks dihubungkan dengan jenis human papilomma virus (HPV). Beberapa bukti menunjukkan kanker dengan HPV negatif ditemukan pada wanita yang lebih tua dan dikaitkan dengan prognosis yang buruk.2,3,6
     HPV merupakan faktor inisiator kanker serviks. Oncoprotein E6 dan E7 yang berasal dari HPV merupakan penyebab terjadinya degenerasi keganasan. Onkoprotein E6 akan mengikat p53 sehingga TSG p53 akan kehilangan fungsinya. Sedangkan onkoprotein E7 akan mengikat TSG Rb, ikatan ini menyebabkan terlepasnya E2F yang merupakan faktor transkripsi shingga siklus sel dapat berjalan tanpa kontrol.3
     Infeksi HPV pada pasien dengan penyakit menular seksual dan perkembangan dari infeksi seperti type 16 dan 18 menyebabkan risiko terjadinya kanker serviks. Hubungan seksual pertama kali pada usia muda, berganti-ganti pasangan seksual, sosial ekonomi rendah dan merokok juga dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker serviks.5,6,7,12
     Serviks mempunyai 2 jenis epitel yaitu epitel kolumner dan epitel skuamosa, yang dipisahkan oleh sambungan skuama kolumner. Pada perkembangan epitel kolumner akan digantikan oleh epitel skuamosa baru. Proses pergantian epitel kolumner oleh epitel skuamosa disebut proses metaplasia.4,5
     Penyebaran yang utama ialah invasif langsung ke dalam jaringan dan secara limfogen. Penyebaran melalui pembuluh limfe ke kelenjar, daerah iliaka, daerah obturatorius, prasakral dan paraaortik. Dengan berlanjutnya proses tumor makin banyak pula kelenjar limfe yang terkena. Penyebaran langsung dapat pula terjadi ke parametrium, korpus uteri, vagina, rektum dan vesika urinaria. Pertumbuhan yang bersifat invasif pada jaringan sekitarnya akan menyebabkan berbagai kelainan tergantung organ yang terkena. Hidroureter, hidronefrosis dan kegagalan fungsi ginjal dapat terjadi.9

II. SKIRINING

Data dari berbagai negara dan penelitian menunjukkan bahwa skrining sitologi serviks dapat menurunkan insiden dan mortalitas akibat kanker serviks.Prinsip skrining adalah:
1. Menurunkan angka insiden dan mortalitas akibat karsinoma serviks.
2. Skrining serviks harus berdasarkan populasi yang mencakup paling sedikit 80% dari populasi.
3. Sitologi seriks merupakan skrining yang paling sering digunakan
Hal-hal yang digunakan sebagai petunjuk untuk dilakukan skrining adalah usia, frekuensi skrining dan manajemen terhadap hasil sitologi serviks. Usia untuk memulai skrining seharusnya berbeda untuk tiap negara tergantung mortalitas akibat karsinoma serviks populasi masing-masing. Kematian akibat karsinoma serviks sangat jarang pada usia di bawah 25 tahun. Wanita dengan usia 65 tahun dan telah diperiksa sitologi serviks dengan hasil negatif pada 10 tahun sebelumnya juga tidak perlu mengikuti skrining.3
     Papaniculaou (Pap) test merupakan cara skrining standard yang dilakukan untuk mendeteksi dini adanya keganasan pada serviks sejak tahun 1950. Standardisasi terminologi pelaporan sitologi serviks disepakati tahun 1988 melalui implementasi sistem Bethesda. Skrining dengan Pap’s smear menggunakan citobrush atau spatula yang lebih panjang atau extended spatula dinyatakan lebih baik dari pada menggunakan spatula Ayre dalam rangka pengumpulan sel-sel sitologi serviks untuk deteksi dini karsinoma serviks.9,10,11
     Perkembangan-perkembangan baru telah dicapai untuk protokol skrining yang lebih baik. Spesimen sitologi serviks yang adekuat dan interpretasi yang lebih akurat untuk prekursor kanker serviks dapat dicapai dengan penggunaan sitologi serviks new liquid-base (Thinprep). Data dari National Cancer Institute-sponsored multicenter randomized clinical trial (ALTS trial, 2001) menunjukkan pemeriksaan HPV pada wanita dengan atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) memiliki nilai klinik yang baik. Hybrid capture dinyatakan baik untuk manajemen ASCUS berkaitan dengan deteksi dini karsinoma serviks yang berasosiasi dengan infeksi HPV DNA. Sensitivitasnya akan meningkat untuk ceteksi CIN3 atau selebihnya dan spesifik dibandingkan dengan hanya pemeriksaan sitologi serviks saja dengan hasil ASCUS atau lebih. Setelah diagnosis ASCUS ditegakkan maka dilanjutkan pemeriksaan dengan kolposkopi untuk mengulangi Pap’s smear-nya satu tahun kemudian.10, 11,12
Cervical Pathology, dan the US Preventive Services Task Force menetapkan    protokol skrining bersama-sama, sebagai berikut:10
1. Skrining awal; Skrining dilakukan sejak seorang wanita telah melakukan hubungan seksual (vaginal intercourse) selama kurang lebih tiga tahun dan umurnya tidak kurang dari 21 tahun saat pemeriksaan. Hal ini didasarkan pada karsinoma serviks berasal lebih banyak dari lesi prekursornya yang berhubungan dengan infeksi HPV onkogenik dari hubungan seksual yang akan berkembang lesinya setelah 3-5 tahun setelah paparan pertama dan biasanya sangat jarang pada wanita di bawah usia 19 tahun.
2. Pemeriksaan DNA HPV juga dimasukkan pada skrining bersama-sama dengan Pap’s smear untuk wanita dengan usia di atas 30 tahun. Penelitian dalam skala besar mendapatkan bahwa Pap’s smear negatif disertai DNA HPV yang negatif mengindikasikan tidak akan ada CIN 3 sebanyak hampir 100%. Kombinasi pemeriksaan ini dianjurkan untuk wanita dengan umur di atas 30 tahun karena prevalensi infeksi HPV menurun sejalan dengan waktu. Infeksi HPV pada usia 29 tahun atau lebih dengan ASCUS hanya 31,2% sementara infeksi ini meningkat sampai 65% pada usia 28 tahun atau lebih muda. Walaupun infeksi ini sangat sering pada wanita muda yang aktif secara seksual tetapi nantinya akan mereda seiring dengan waktu. Sehingga, deteksi DNA HPV yang positif yang ditenukan kemudian lebih dianggap sebagai HPV yang persisten. Apabila ini dialami pada wanita dengan usia yang lebih tua maka akan terjadi peningkatan risiko kanker serviks.
3. Skrining untuk wanita di bawah 30 tahun berisiko dianjurkan menggunakan Thinprep atau sitologi serviks dengan liquid-base method setiap 1-3 tahun.
4. Skrining untuk wanita di atas 30 tahun menggunakan Pap’s smear dan pemeriksaan DNA HPV. Bila keduanya negatif maka pemeriksaan diulang 3 tahun kemudian.
5. Skrining dihentikan bila usia mencapai 70 tahun atau telah dilakukan 3 kali pemeriksaan berturut-turut dengan hasil negatif.

III. SISTEM BETHESDA
Klasifikasi sitologi yang pertama kali diperkenalkan oleh Papanicolaou membagi terminologi histologi menjadi normal, jinak, dan dicurigai sebagai kanker invasif. Terminologi ini kemudian digantikan menjadi displasia ringan, sedang, berat, dan karsinoma in situ. Namun penggunaan terminologi ini tidak dapat memberikan hasil yang akurat, dimana para ahli histopatologi dan sitopatologi tidak dapat membedakan antara displasia berat dan karsinoma in situ. Sedangkan para klinisi menangani kedua lesi ini dengan cara yang sama.
     Pada tahun 1976 Richart mengusulkan teminologi cervical intraepithelial neoplasia (CIN), yang mengkombinasikan kategori dysplasia berat dan karsinoma in situ menjadi CIN 3. Cervical intraepithelial neoplasia, grade 1 (CIN 1) sama dengan displasia ringan, dan CIN 2 sama dengan displasia sedang. Tetapi CIN 3 menggabungkan displasia berat dan karsinoma in situ sehingga menyederhanakan klasifikasi tersebut dari empat kategori menjadi tiga kategori. Terminologi ini lebih sering digunakan oleh para klinisi di seluruh dunia karena lebih sederhana.
     Pada tahun 1991 pada konferensi National Cancer Institute in Bethesda, di Maryland diperkenalkan suatu sistem klasifikasi untuk menentukan tingkatan abnormalitas sitologi yang dikenal dengan nama sistem Bethesda. Sistem ini juga telah digunakan untuk diagnosis histologi. Sistem Bethesda ini dapat mengklarifikasi masalah yang timbul pada sistem sitologi yang sebelumnya, sehingga sistem Bethesda ini dapat memberikan interpretasi yang lebih akurat. Sistem ini berusaha untuk mengeliminasi terminologi atipia yang selama ini telah banyak digunakan untuk menjelaskan berbagai proses perubahan non spesifik yang membingungkan secara klinis.
     Sistem Bethesda menggabungkan efek sitopatologi HPV, yang dikenal sebagai koilositosis, dengan displasia ringan atau CIN 1 menjadi suatu kategori yang disebut sebagai Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion (LSIL). Lesi lain yang lebih signifikan meliputi displasia sedang dan berat dan karsinoma in situ, atau CIN 2 dan 3 digabungkan menjadi High-grade Squamous Intraepithelial Lesion (HSIL).



Tabel 1. Perubahan terminologi sitologi serviks
Displasia
CIN
Bethesda
Ringan
Grade 1
Low-grade SIL
Sedang
Grade 2
High-grade SIL
Berat
Grade 3
High-grade SIL
Karsinoma in situ
Grade 3
High-grade SIL
     Dikutip dari Jin XW. 10  
 Terdapat suatu diagnosis yang menunjukkan lesi skuamus intraepithelial yang dikenal sebagai atypical squamous cells (ASC). Spesimen ini lebih lanjut dikategorikan sebagai undetermined significance (ASC-US) atau high grade (ASC-H). Kategori baru ini bersama dengan terminologi diagnostik untuk abnormalitas glandular, merupakan kategori tambahan pada revisi system Bethesda tahun 2001.
     Sistem Bethesda ini secara umum dapat diterima di Amerika Serikat dan beberapa negara lain, namun terminologi ini tidak digunakan di Inggris, Jerman, Australia, dan beberapa negara lain.

Tabel 2. Klasifikasi sitologi berdasarkan sistem Bethesda tahun 2001
SPECIMEN ADEQUACY
Memuaskan untuk dilakukan evaluasi (ada/ tidak ada komponen endoserviks/ zona transformasi)
Tidak memuaskan untuk dilakukan evaluasi (alasan spesifik)
Spesimen ditolak/ tidak dapat diproses (jelaskan alasannya)
Spesimen dapat diproses dan diperiksa, tetapi tidak memuaskan untuk dilakukan evaluasi terhadap abnormalitas epitalial (jelaskan alasan)
KATEGORI UMUM (OPTIONAL)
Negatif untuk lesi intraepithelial atau keganasan
Abnormalitas sel epitelial
Yang lain
INTERPRETASI/ HASIL
Negatif untuk lesi intraepithelial atau keganasan
Organisme
   Trichomonas vaginalis
   Fungi contohnya spesies Candida
   Bakteri penyebab bacterial vaginosis
   Actinomyces species
   Perubahan seluler yang disebabkan oleh herpes simplex virus
Temuan nonneoplastik lain
Perubahan seluler reaktif dikaitkan dengan inflamasi (termasuk perbaikan tipikal), radiasi, penggunaan IUD
Sel glandular post histerektomi
Atrofi
Abnormalitas sel epitelial
Sel skuamus
Atypical squamous cells (ASC)
         Of undetermined significance (ASC-US)
         Cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) (ASC-H)
Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)
Adanya human papillomavirus/ displasia ringan/ cervical intraepithelial   neoplasia (CIN)
High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)
         Displasia sedang dan berat, karsinoma in situ, CIN 2 and CIN 3
Squamous cell karsinoma
Sel Glandular
Atypical glandular cells (AGC) (endocervical, endometrial, atau tidak dapat dispesifikkan)
Atypical glandular cells, neoplastik (endocervical atau tidak dapat dispesifikkan)
      Endocervical adenokarsinoma in situ (AIS)
      Adenokarsinoma
Dikutip dari Jin XW. 10

     Tidak ditemukannya sel endoserviks dan komponen zona transformasi pada spesimen pemeriksaan sitologi serviks mungkin menggambarkan pengambilan sampel yang tidak tepat, fiksasi spesimen yang tidak tepat, dan terdapat banyak darah pada spesimen sitologi tersebut. Temuan ini juga didapatkan pada wanita hamil atau wanita post menopause dimana zona transformasi akan bergeser ke arah canalis servikalis. Gambaran hasil pemeriksaan sitologi seperti ini juga menggambarkan bahwa terjadi peningkatan lesi skuamus intra epithelial. Pada wanita dengan hasil pemeriksaan sitologi seperti ini, dimana hasil sitologi sebelumnya tidak menunjukkan gambaran ASC-US atau yang lebih  buruk, maka disarankan untuk melakukan pemeriksaan sitologi ulang satu tahun kemudian. Pada wanita dengan hasil pengambilan spesimen yang tidak adekuat, status immunocompromized, dan serviks tidak dapat divisualisasikan dengan baik maka disarankan untuk melakukan pemeriksaan sitologi ulang enam bulan kemudian. Pada wanita hamil dimana hasil pemeriksaan menunjukkan tidak adanya sel endoserviks dan zona transformasi maka disarankan untuk melakukan pemeriksaan ulang setelah post partum.8,11
     Di Amerika Serikat dari hasil pemeriksaan laboratorium didapatkan abnormalitas sel epithelial pada 5-6% pasien. Umumnya setengah sampai dua pertiga abnormalitas epithelial terdapat pada 5-6% pasien, dimana 1-2% adalah LSIL dan 0,5% sampai 1% adalah HSIL, dengan abnormalitas pada sel glandular. Ratio untuk terjadinya perubahan dari ASC menjadi SIL adalah antara 2:1 dan 3:1.13,14
     Sistem Bethesda didisain dan dipublikasikan untuk digunakan pada diagnosis sitologi, namun hal ini juga banyak digunakan pada diagnosis histologi. Namun, dengan mengkombinasikan displasia sedang, displasia berat, dan karsinoma in situ, maka hal ini akan mengurangi spesifikasi dari gambaran sitologi. Tidak ada batasan yang jelas antara perbedaan derajat sitologi atau histology untuk atipia epithelial serviks, lesi, atau neoplasia, dan diagnosis. Para klinisi akan lebih memilih untuk melakukan terapi konservatif pada wanita muda dengan CIN 2 atau displasia ringan, dan akan diterapi lebih invasif pada CIN 3. Sedangkan pada sistem Bethesda CIN 2 dan CIN 3 sama-sama dikategorikan sebagai HSIL, sehingga hal ini dapat menyebabkan terjadinya evaluasi yang berlebihan atau pemberian terapi yang berlebihan pada pasien dengan diagnosis sitologi dan histology HSIL. Sehingga sampai saat ini tidak didapatkan suatu prediksi yang sangat akurat meskipun dilakukan oleh ahli patologi yang berpengalaman.13,16
     Infeksi HPV adalah faktor penting yang dalam perkembangan cervical neoplasia, namun kebanyakan wanita yang terinfeksi HPV tidak mengalami cervical neoplasia. Wanita yang lebih muda memiliki sistem imunitas yang lebih baik, sehingga pada wanita muda lebih sulit untuk terinfeksi HPV. Faktor yang memungkinkan terjadinya perkembangan infeksi HPV menjadi lesi neoplasia intra epithelial sampai saat ini belum diketahui. Merokok diduga merupakan faktor predisposisi, hal ini karena merokok menurunkan efektifitas dari sistem imun. Dari berbagai kajian yang dilakukan sejak tahun 1950 diketahui bahwa 57% pasien dengan CIN 1 dan 32% pasien dengan CIN 2 akan mengalami regresi spontan. Namun kajian lain juga menunjukkan bahwa 1,7% pasien dengan berbagai tingkatan sitologi akan mengalami perkembangan menjadi kanker invasif, dengan rincian 1% pasien CIN 1, dan 36% pada CIN 3 akan mengalami perkembangan menjadi kanker invasif. Dari studi literatur yang dilakukan selama dalam 30 tahun terakhir, didapatkan bahwa dalam 24 bulan akan terjadi perkembangan sebanyak LSIL 0,15% dan HSIL 1,44% menjadi lesi invasif.6



IV. PENATALAKSANAAN  LESI PRA KANKER
Manajemen CIN atau displasia serviks hampir selalu didasarkan pada kolposkopi atau biopsi langsung pada lesi bukan hanya berdasarkan diagnosis sitologi. Bila ada perbedaan antara kedua diagnosis tersebut, maka klinisi harus melakukan pengkajian ulang terhadap keseluruhan evaluasi sehingga lesi tersebut mendapatkan terapi yang sesuai. Untuk menentukan terapi juga didasarkan pada usia penderita, karena pada wanita usia 32 tahun dengan lesi CIN 2 akan lebih baik untuk diterapi dengan LEEP atau krioterapi, sementara pada wanita yang berusia 21 tahun yang belum menikah mungkin akan dipantau selama 12 bulan untuk melihat perkembangan dari lesi, sehingga tidak terburu-buru untuk melakukan pengangkatan jaringan.
A. Atypical cells of undetermined significance
1.  Atypical squamous cells of undetermined significance
Menggambarkan variasi perubahan seluler dari sel skuamus yang tidak dapat diklasifikasikan pada kelompok yang lain. Wanita dengan lesi ASCUS yang menetap, jumlah yang signifikan menunjukkan SIL pada biopsi kolposkopi, dan umumnya hasil yang didapatkan ada lesi low grade namun dapat juga berupa lesi high grade. 10,15,16 
2.  Atypical glandular cells of undetermined significance
Sel glandular menunjukkan adanya perubahan dari sel normal, didapatkan dari suatu proses reaktif, namun tidak adekuat untuk ditegakkan sebagai AIS. Sel atipikal biasanya diidentifikasi sebagai sel endoserviks atau endometrial. Pada follow up yang dilakukan pada wanita dengan gambaran sel endoserviks atipikal, apabila dilakukan biopsi maka umumnya akan didapatkan adanya gambaran lesi skuamosa. Adenokarsinoma endoserviks (in situ atau invasive) ditemukan pada sedikit sekali kasus.10,15,16
B.  Low grade squamous intraepithelial lesion/ CIN 1/ displasia ringan
Berdasarkan penelitian yang dilakukan oleh Oster, Nouvo dkk telah menunjukkan bahwa dalam follow-up 12-24 bulan, maka akan terjadi regresi pada 50% wanita dengan CIN 1. Sehingga panduan manajemen untuk CIN 1 adalah untuk melakukan terapi konservatif tanpa terapi intervensi, karena angka kesembuhan pada CIN 1 mencapai 100%.

Gambar 1. Low grade squamous intraepithelial lesion/ CIN 1
Dikutip dari Cervix cancer screening.10
    
     Pada wanita dengan lesi CIN 1 yang telah menikah dan memiliki cukup anak, memiliki lesi pada 3-4 kuadran, dan lesi menetap selama lebih dari 12 bulan maka wanita tersebut disarankan untuk mendapat terapi lanjutan. 90% dari abnormalitas ini dapat diatasi dengan baik menggunakan  LEEP, krioterapi, atau CO2 laser vaporization. Krioterapi mungkin akan memberikan hasil dimana hanya sedikit kerusakan serviks yang terjadi dan dihubungkan   
dengan komplikasi pada kehamilan yang lebih rendah bila dibandingkan dengan menggunakan teknik eksisi. Penggunaan traditional cold-knife cone biopsi mungkin dikaitkan dengan angka morbiditas dan biaya yang lebih tinggi.10,15,16
     Meskipun di masa lalu pasien dengan metaplasia atipikal atau servisitis kronis diterapi dengan menggunakan kauterisasi atau krioterapi, namun pada panduan yang baru tidak ada indikasi untuk melakukan tindakan tersebut.
C. High grade squamous intraepithelial lesion/ CIN 2 dan 3/ displasia sedang atau  berat, Karsinoma In Situ
Pasien dengan diagnosis CIN 2 atau 3 memiliki kurang dari 50% kesempatan untuk mengalami regresi dan memiliki peluang yang signifikan untuk mengalami progresi menjadi karsinoma in situ, sehingga pada lesi ini perlu dilakukan terapi. Wanita dengan gambaran sitologi HGSIL maka seharusnya menjalani pemeriksaan kolposkopi. Wanita dewasa muda, wanita hamil, dan wanita yang sebelumnya diterapi dengan CIN seharusnya menjalani follow up secara konservatif tanpa diberikan terapi.
Gambar 2. Cervical Intraepithelial Neoplasma 2 (CIN 2)
Dikutip dari Cervix cancer screening10

Gambar 3. Cervical Intraepithelial Neoplasma 3 (CIN 3)
Dikutip dari Cervix cancer screening.10

     Meskipun terapi pada lesi ini dapat berhasil dengan menggunakan teknik ablasi atau pun eksisi, namun terapi yang paling baik adalah dengan menggunakan teknik eksisi. Biopsi dengan menggunakan cold-knife cone biopsi diindikasikan bila hasil sitologi, kolposkopi, atau pun biopsi menunjukkan adanya kanker invasive superficial.10,15,18,21
D. Adenokarsinoma In Situ (AIS) atau displasia glandular
Diagnosis ini memerlukan konisasi biopsi atau biopsi yang luas dari epitel endoserviks dan stroma dengan tepi yang negatif. Namun, kebanyakan ahli lebih memilih menggunakan cold-knife cone biopsi untuk eveluasi terhadap lesi glandular.
     Penatalaksanaan standar untuk AIS di Amerika Serikat adalah dengan melakukan histerektomi sederhana, meskipun kadang konisasi saja sudah menunjukkan hasil yang baik. Bila dilakukan suatu konisasi sebagai terapi definitif maka harus dipastikan bahwa tepi jaringan yang diambil harus negatif, dan harus didapatkan spesimen yang cukup untuk memastikan bahwa adenokarsinoma invasif dini tidak terjadi. Displasia glandular dysplasia juga dapat diterapi dengan konisasi, namun hanya sedikit data yang mendukung hal ini.
Gambar 4. Adenokarsinoma in situ
Dikutip dari Cervix cancer screening.10

E.   Karsinoma
      Bila hasil pemeriksaan sitologi menunjukkan adanya suatu karsinoma sel skuamus, adenokarsinoma, atau neoplasma malignan yang lain, maka terapi selanjutnya harus dilakukan oleh seorang ahli onkologi.18,19,20
Gambar 5. Keratinizing well differentiated invasive squamous cell carcinoma
Dikutip dari Cervix cancer screening.10

Gambar 6. Well differentiated invasive adenocarsinoma
Dikutip dari Cervix cancer screening.10


 Gambar 7. Manajemen abnormal cervical cancer, LEEP, loop electrosurgical excision procedure
 Dikutip dari National Cancer Institute.16

     Stadium awal karsinoma serviks invasif adalah stadium IB sampai IIA (< 4 cm). Stadium ini memiliki prognosis yang baik apabila diterapi dengan operasi atau radioterapi. Angka kesembuhan dapat mencapai 85% sampai 90% pada pasien dengan massa yang kecil. Ukuran tumor merupakan faktor prognostik yang penting untuk kesembuhan atau angka harapan hidup 5 tahunnya. Penelitian kontrol acak selama 5 tahun mendapatkan bahwa radioterapi atau operasi menunjukkan angaka harapan hidup 5 tahunan yang sama dan tingkat kekambuhan yang sama-sama kecil untuk terapi karsinoma serviks stadium dini. Morbiditas terutama meningkat apabila operasi dan radiasi dilakukan bersama-sama. Namun, pemilihan pasien dengan penegakkan stadium yang baik dibutuhkan untuk menentukan terapi operatif.7,17,18
     Jenis operasi yang dianjurkan untuk stadium IB dan IIA (dengan massa < 4 cm) adalah modified radical hysterectomy atau radical abdominal hysterectomy (Kelas II dan kelas III pada klasifikasi menurut Piver Rutledge) disertai limfadenektomi selektif. Setelah dilakukan pemeriksaan patologi anatomi pada jaringan hasil operasi dan bila didapatkan penyebaran pada kelenjar limfe paraaorta atau sekitar pelvis maka dilakukan radiasi pelvis dan paraaorta. Radiasi langsung dilakukan apabila besar massa mencapai lebih dari 4 cm tanpa harus menunggu hasil patologi anatomi kelenjar limfe.16
     Penelitian kontrol acak menunjukkan bahwa pemberian terapi sisplatin yang bersamaan dengan radioterapi setelah operasi yang memiliki invasi pada kelenjar limfe, parametrium, atau batas-batas operatif menunjukkan keuntungan secara klinis. Penelitian dengan berbagai dosis dan jadwal pemberian sisplatin yang diberikan bersamaan dengan radioterapi menunjukkan penurunan risiko kematian karena kanker serviks sebanyak 30-50%. Risiko juga meningkat apabila didapat ukuran massa yang lebih dari 4 cm walaupun tanpa invasi pada kelenjar-kelenjar limfe, infiltrasi pada kapiler pembuluh darah, invasi di lebih dari 1/3 stroma serviks. Radioterapi pelvis adjuvan akan meningkatkan kekambuhan lokal dan menurunkan angka progresifitas dibandingkan tanpa radioterapi.7, 16,19

V. REKOMENDASI
Rekomendasi dibuat berdasarkan hasil analisis terhadap suatu penelitian berdasarkan bukti. Bukti ilmiah tersebut dikelompokkan menjadi:
IA
Bukti dari hasil penelitian meta analisis Randomized Clinical Trial (RCT)
IB
Bukti berasal dari setidaknya satu RCT
IIA
Bukti berasal dari penelitian dengan kelompok kontrol tanpa randomisasi
IIB
Bukti berasal dari setidaknya satu penelitian kuasi eksperimental
III
Bukti berasal dari penelitian non-eksperimental, misalnya penelitian komparatif, uji korelasi, dan penelitian kasus-kontrol
IV
Bukti berasal dari pendapat atau opini, atau pengalaman klinik institusi

A. Rekomendasi untuk skrining kanker serviks
1. Skrining dengan Pap’s smear menggunakan citobrush atau spatula yang lebih panjang atau extended spatula dinyatakan lebih baik dari pada menggunakan spatula Ayre dalam rangka pengumpulan sel-sel sitologi serviks untuk deteksi dini karsinoma serviks (Grade IA).
2. Spesimen sitologi yang lebih adekuat untuk interpretasi lebih akurat dihasilkan dari sitologi serviks yang berdasar liquid-base atau Thinprep (Grade I B).
3. Sensitivitas skrining atau deteksi dini CIN 3 akan meningkat apabila pemeriksaan sitologi dengan hasil ASCUS diikuti dengan pemeriksaan DNA HPV (Grade I B).
4. Skrining dimulai pada wanita yang telah melakukan hubungan seksual setidak-tidaknya tiga tahun sebelumnya dan umurnya tidak kurang dari 21 tahun. Skrining dihentikan bila usia wanita mencapai 70 tahun atau telah melakukan tiga kali pemeriksaan Pap’s smear dan DNA HPV berturut-turut dengan hasil negatif (Grade IV).
B. Rekomendasi untuk manajemen
1. Stadium IA terapi pilihannya adalah histerektomi total untuk mendapatkan peningkatan angka harapan hidup dan penurunan kekambuhan, kecuali ada pertimbangan mempertahankan fertilitas (Grade II B).
2. Terapi operatif saja ataupun radioterapi saja pada stadium dini sama-sama memberikan hasil yang baik untuk karsinoma serviks stadium dini (Grade I B).
3. Morbiditas meningkat apabila terapi operatif dikombinasikan dengan terapi operatif pada karsinoma serviks stadium dini (Grade I B).
4. Terapi operatif akan memberikan keuntungan klinis apabila diikuti dengan pemberian kemoterapi sisplatin atau 5-FU untuk karsinoma serviks stadium dini yang disertai invasi pada kelenjar limfe, parametrium, dan melewati batas-batas operasi (grade I B).
5. Radiasi adjuvan yang mengikuti terapi operatif pada karsinoma serviks stadium dini dengan risiko tinggi seperti ukuran tumor yang besar akan menurunkan kekambuhan lokal dan menurunkan angka progesifitas dibandingkan hanya operasi saja (Grade I B).
6. Terapi untuk karsinoma serviks stadium lanjut adalah kombinasi radiasi internal dan eksternal bersamaan dengan kemoterapi akan meningkatkan angka harapan hidup (Grade I B).
7. Terapi radiasi diindikasikan pada pasien-pasien dengan kanker serviks lokal rekuren yang telah dilakukan operasi radikal (Grade III).
8. Sisplatin adalah agen yang paling aktif untuk terapi karsinoma serviks (Grade III).
9. Respon terhadap sisplatin 100 mg/m2 lebih baik dari pada 50mg/m2 untuk terapi kanker serviks stadium lanjut tapi tidak memperbaiki angka harapan hidup maupun progresivitas (Grade III).
10. Efek kemoterapi pada perawatan paliatif karsinoma serviks stadium lanjut masih belum jelas (Grade III).

VI. RINGKASAN
1. Di seluruh dunia, 370.000 kasus kanker serviks terdiagnosis per tahunnya, dan  menyebabkan terjadinya 190.000 kematian per tahunnya ( ketiga terbanyak ).
2. Teknik sitologi serviks yang baik akan menurunkan insidensi dan mortalitas kanker serviks.
3. CIN 1 menjadi suatu kategori yang disebut sebagai Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion (LSIL).
4. Lesi lain yang lebih signifikan meliputi displasia sedang dan berat dan karsinoma in situ, atau CIN 2 dan 3 digabungkan menjadi High-grade Squamous Intraepithelial Lesion (HSIL).
  5. Waktu yang disarankan untuk melakukan skirining sitologi serviks adalah 3 tahun setelah kontak seksual pertama dan pada usia lebih dari 21 tahun.


VII. DAFTAR PUSTAKA

1.  Hacker NF. Cervical cancer. In: Berek JS, Hacker NF. Practical and gynecologic oncology. 3rd ed. Philadelphia:Lippincott & Wilkins. 2000; p.345-54.
2.   Mardjikoen. Tumor ganas alat genital. dalam: Wiknjosastro H, Saifuddin AB, Rachimhadi T. Ilmu kandungan. Edisi kedua. Jakarta:Yayasan bina pustaka Sarwono Prawirohardjo. 1997; p.367 – 405.
3.   Andrijono. Sinopsis Kanker Ginekologi. Jakarta: Bristol-Meyers 2003; p.14-35.
4. Arends MJ, Buckley CH and Wells M. Aetiology, pathogenesis, and pathology of cervical neoplasia. J Clin Pathol 1998;51: 96-103.
5. Lopez A, Kudelka AD, Edwards CL, Kavanagh JJ. Carcinoma of the uterine cerviks. Accessed January, 10th, 2002 [cited March 2005]. Avalaible from URL: http://www.cancernetwork.com/textbook/morev.htm.
6. YF Gloria. Bierman R. Beardsley L. et al. Natural History of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Eng J Med 1998;338: 423-428.
7. Benedet JL. Pecorelli S. et al. Staging classification and clinical practice guidelines of gynaecologic cancers. Int J Obstet Gynecol 2000;70:207-312.
8. Parkin D, Nguyen-Dinh Z, Day N. The impact of cervical screening on the incidence of cervical cancer in England and Wales. British J of Obstet Gynaecol 1985;92: 150-7.
9.  DiSaia PJ. Creasman WT. Clinic Gynecologic Oncology. Fifth edition. Missouri: Mosby-Year Book Inc 1997; p.11-14,51-100.
10. Jin XW. Cervical Cancer Screening and Prevention. 2003. [cited March 2005]. Avalaible from URL:http://www.clevelandclinicmeded.com/diseasemanagement/women/ccscreening/ccscreening.htm
11. Martin-Hirsch P, Jarvis G, Kitchener H, Lilford R. Collection devices for obtaining cervical cytology samples. In: Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.
12. Hutchinson ML, Agarwarl P, Denault T, Berger B, Cibas ES. A new look at cervical cytology. Thinprep multicenter trial results. Acta Cytol. 1992;36(4): 499-504.
13. Solomon D, Schiffman M, Tarone R; ALTS Study Group. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from randomized trial. Int J Gynecol Cancer. 2001;93(4):293-9.
14. Sevin BU, Nadji M, Averette HE, et al. Microinvasive carcinoma of the cervix. Cancer 1992;70(8): 2121-8.
15. Jones WB, Mercer GO, Lewis JL Jr, et al. Early invasive carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 1993;51(1): 26-32.
16. National cancer institute. Cervical Cancer. Last modified 02/01/2005. [cited March, 2005] Avalaible from URL:http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/cervical/HealthProfessional.htm
17. Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997;350(9077): 535-40.
18. Powell JL, Ross SC, Hinderson GS. Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy at a Community Teaching Hospital. J Gynecol Surg 2003;19: 129-131.
19. Peters III WA, Liu PY, Barret II RJ, et. al . Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 2000;18(8): 1606-13.
20. Rose PG, Bundy BN, Watkins ET, et.al. Concurrent cicplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Eng J Med 1999;49: 1144-53.
21. Takeda N, Sakuragi N, Takeda M, et. al. Multivariate analysis of hystopathologic prognostic factors for invasive cervical cancer treated with radical hysterectomy and systemic retroperitoneal lymphadenectomy. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81: 1144-51.


























READ MORE - Pengenalan Tentang Sistem Bethesda dan Penanganannya